《自然·代谢》：康奈尔团队首次发现，星形胶质细胞线粒体复合物III形成的活性氧，是痴呆相关病理进展的关键！

脑细胞的线粒体功能障碍，是阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）、渐冻症（ALS）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的早期且普遍存在的特征。

而且线粒体功能障碍和线粒体活性氧（mtROS）水平升高，与衰老、β淀粉样蛋白（Aβ）积累、tau蛋白病理和神经炎症等密切相关。这也说明，线粒体氧化机制在神经退行性疾病中发挥着核心作用。

不过，mtROS响应和驱动疾病的机制目前还知之甚少，这也在很大程度上限制了抗氧化药物在AD等神经退行性疾病中的应用。

由威尔康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所的Anna G. Orr、Adam L. Orr和Daniel Barnett，联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Metabolism上发表了一篇重要研究论文。

他们发现，在神经病理相关分子（IL-1α或Aβ寡聚体）刺激之后，星形胶质细胞的特定通路会被激活，导致线粒体复合物III（CIII）启动ROS的产生，进而通过线粒体内外的蛋白质氧化，以及星形胶质细胞转录组的调节，促进痴呆相关病理的发展。而CIII ROS抑制剂，有望成为治疗AD等神经退行性疾病的新疗法。

研究一开始，Orr团队就将研究重心放在了星形胶质细胞上，因为近年来它越来越多地被认为与痴呆症相关的发病机制和神经免疫级联反应有关，而且它的线粒体复合物I（CI）和复合物III（CIII）有很强的mtROS生成能力。

此外，也有研究发现，星形胶质细胞氧化还原通路的失调，可能会促进神经病理的发生；而调控星形胶质细胞的氧化还原平衡和细胞内ROS水平，则会影响脑代谢、神经元功能和认知。目前也已知细胞因子和疾病相关因素，可以上调星形胶质细胞内的ROS水平，但相关调节机制仍不清楚。

后续分析显示，细胞因子IL-6、IFNγ和TNF等，不会影响星形胶质细胞释放活性氧，星形胶质细胞活性氧的产生，可以主要归因于IL-1α。这意味着，星形胶质细胞ROS是由特定类型的配体和信号机制参与的。

虽然CI和CIII被认为是mtROS的主要来源，但是线粒体至少会在11个不同位点产生ROS，那究竟是哪个位点在响应神经病理的刺激呢？借助于IL-1α和Aβ寡聚体，CI ROS抑制剂（S1QEL）和CIII ROS抑制剂（S3QEL），以及其他ROS位点抑制剂，研究人员发现CI ROS主要负责维持星形胶质细胞线粒体基础氧化还原平衡；而CIII ROS才是在特定因子刺激细胞后选择性产生的。

值得注意的是，与IL-1α相比，Aβ寡聚体诱导星形胶质细胞mtROS的速度更快。不过，S3QEL可以完全阻断Aβ寡聚体诱导的mtROS。这说明，CIII在Aβ寡聚体诱导的mtROS反应中发挥的重要作用。

接下来，Orr团队探索了IL-1α等诱导CIII ROS的机制。他们发现，IL-1α处理会通过IL-1R激活转录因子NF-κB，进而通过线粒体钠钙交换蛋白（NCLX），促进CIII ROS的形成。值得注意的是，抑制NCLX的活性虽然会导致IL-1α或Aβ寡聚体诱导的mtROS水平降低，但是不影响基础mtROS水平。这再次证实了上述发现，CIII ROS是被诱导产生的，对星形胶质细胞线粒体基础氧化还原平衡没有贡献。

接下来的问题是，CIII ROS氧化了哪些蛋白，进而驱动疾病的发生和进展。基于蛋白组的分析显示，在IL-1α刺激下，线粒体中的CIII ROS敏感半胱氨酸残基主要存在于与免疫通路（NFKB1、PP6R1、IL6RB和TRAF2）、脂质代谢（FAS、ACSA、ETFD、HMGCL、MECR和CLYBL）、痴呆相关通路（GPC4），以及氧化还原调节通路（GSHR和AMPL）相关的蛋白质中。此外，CIII ROS的氧化作用不仅限于线粒体内，还可以扩散氧化线粒体外蛋白，从而促进多个不同细胞内位点的半胱氨酸修饰。

除了调节相关蛋白的氧化之外，Orr团队还发现，IL-1α诱导的CIII ROS还会改变星形胶质细胞的转录图谱。IL-1反应性转录组中的30%或由CIII ROS调节，这个数量是CI ROS的10倍。这个结果也说明，不同位点的mtROS对星形胶质细胞的影响不同，并进一步突显了CIII ROS在调节星形胶质细胞神经免疫反应中的重要作用。

在受IL-1α和CIII ROS影响最大的基因中，研究人员发现了转录因子STAT3的身影，抑制CIII ROS，会导致STAT3下调。科学家们已经知道，STAT3可调节星形胶质细胞基因表达和细胞功能，并影响中枢神经系统损伤和疾病的发病机制。在比较CIII ROS对转录组的影响，和AD对星形胶质细胞转录组的影响之后，研究人员发现二者在STAT3和JAK–STAT通路出现交集。这再次证实，CIII ROS通过调节STAT3影响痴呆。

在研究的最后，研究人员基于额颞叶痴呆合并帕金森综合征小鼠模型，探索了抑制CIII ROS的治疗效果。从这个小鼠模型自身来看，它表现出显著的tau过度磷酸化、体重减轻、进行性神经炎症（包括IL-1和其他细胞因子水平升高），以及在海马神经元丢失和早期死亡之前发生的星形胶质细胞和小胶质细胞改变（例如线粒体呼吸基因表达受到抑制，以及星形胶质细胞JAK-STAT信号传导和STAT3活性增强）。

在用S3QEL处理小鼠模型6周之后，可以发现靶向CIII ROS可能至少部分通过减少星形胶质细胞STAT3的激活，来缓解tau蛋白病相关的发病机制。值得注意的是，对于那些终身给药的小鼠而言，它们的死亡年龄中位数显著延长17%（366天 vs. 313天），总寿命也显著延长近20%（475天 vs. 396天，P =0.0268）。

总的来说，威尔康奈尔医学院团队的这项研究成果表明，星形胶质细胞的CIII ROS是重要的信号转导分子，在神经退行性疾病的发生发展中有重要作用，抑制CIII ROS可以缓解神经免疫级联反应和痴呆相关病理。这也意味着，CIII ROS抑制剂有望成为AD等神经退行性疾病的潜在治疗方案。

参考文献：

[1].Barnett, D., Zimmer, T.S., Booraem, C. et al. Mitochondrial complex III-derived ROS amplify immunometabolic changes in astrocytes and promote dementia pathology. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01390-y